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Recherche scientifique

  • Zoom sur les Travaux du Laboratoire I-Stem dans les LGMD

    Créé en 2005, le laboratoire I-Stem travaille sur deux grands axes de recherche : la thérapie cellulaire et la pharmacologie ciblée en vue d’applications chez des patients affectés par des maladies rares d’origine génétique. Xavier Nissan, directeur de recherche à I-Stem, nous a accueilli.

     

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    Mandine et Xavier Nissan lors d'un interview pour le LGMD Awareness Day 2018

     

    Les équipes d’I-Stem travaillent actuellement sur plusieurs maladies génétiques qui atteignent différents organes. Cependant, comme nous l’a expliqué Xavier Nissan, la difficulté de notre pathologie réside dans le fait qu’elle touche non pas un organe unique comme les yeux ou le foie mais l’ensemble des muscles du corps humain.

     

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    Xavier Nissan lors de la journée d'informations à Bordeaux-Mérignac

     

    Ce chercheur passionné et très investi a insisté sur la complémentarité des différentes approches de recherche : thérapie génique et pharmacologie qui se nourrissent des connaissances et des recherches des autres.

     

    Tout savoir sur l’approche pharmacologique


    L’approche pharmacologique ne consiste pas à corriger le gène muté (comme c’est la cas dans la thérapie génique) mais à identifier et à trouver des médicaments qui corrigent soit la protéine, soit la fonction qu’elle génère pour enrayer les symptômes de la maladie.

     

    L'idée de départ n’est pas non plus de créer de toute pièce un nouveau médicament (trop coûteux, trop contraignant au niveau de la réglementation et trop long) mais d’essayer de trouver parmi les molécules existantes sur le marché celles qui agissent positivement sur les symptômes des LGMD. On parle de criblage à haut débit et c’est ce qui est réalisé dans leur laboratoire.

     

    Actuellement, le programme de recherche basée sur une approche pharmacologique pour les LGMD mobilise 6 chercheurs qui travaillent principalement sur:

    • l'alpha-sarcoglycanopathie (LGMD R3, ex LGMD2D),
    • la calpaïnopathie (LGMD R1, ex LGMD2A),
    • la dysferlinopathie (LGMD R2, ex LGMD2B)
    • et dernièrement la LGMD R9 liée à la FKRP (ex LGMD2I).

     

    Les premiers résultats obtenus sont prometteurs et ont permis de faire un tri dans les molécules médicamenteuses testées. Néanmoins, l’identification moléculaire n’est que le début du chemin qui mènera, nous l’espérons, vers la mise à disposition d’un traitement.

     

    En effet, la route est encore longue

    Lorsque tous les essais cliniques sont terminés et le bénéfice du traitement avéré, une autorisation de mise sur le marché (AMM) est demandée pour permettre à tous les malades de recevoir le médicament. En Europe, cette demande est faite auprès de l’Agence Européenne du Médicament (EMA), et auprès de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis.

     

    L’AMM n’est donnée que si les agences estiment que le rapport “bénéfice versus risque” penche suffisamment en faveur du bénéfice. Si ce n’est pas le cas, les résultats devront être affinés, voire des essais cliniques devront être recommencés. 


    Encore un peu de patience alors. Mais le premier pas est bel et bien franchi avec succès ! Bravo aux équipes de chercheurs du laboratoire I-Stem et en particulier à l’ensemble de l’équipe de Xavier Nissan. Continuez, on compte sur vous !

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    Et nous, nous n’oublions pas que donner à l’AFM-Téléthon, c’est vous aider !

     

    Tous les dons à l’AFM-Téléthon sont déductibles de nos impôts à hauteur de 66 % du montant du don et dans la limite de 20 % de nos revenus. Le prélèvement à la source mis en place le 1er janvier 2019 ne change rien !

     

    Isa C. & Mandine C.

  • La Thérapie Génique dans les Myopathies des Ceintures

    Zoom sur les travaux du laboratoire Généthon, un des bras armés de l’AFM-Téléthon.


    Né en 1990 et financé quasi-exclusivement par l’AFM-Téléthon, le laboratoire Généthon fait partie de l’Institut des Biothérapies et est un acteur majeur de la thérapie génique pour les maladies rares.


    Le laboratoire Généthon a pour mission de mettre à la disposition des malades, des traitements innovants de thérapie génique. Généthon est aujourd’hui, avec 178 chercheurs, médecins, ingénieurs, spécialistes des affaires réglementaires, un des principaux centres internationaux de recherche et développement préclinique et clinique de la thérapie génique pour les maladies rares. Isabelle Richard, Directrice de recherche à Généthon, nous a accueilli.


    Depuis qu’un chemin semble se dessiner pour traiter toute la masse musculaire d’un individu après les premiers résultats obtenus lors d’essais cliniques de thérapie génique dans l’amyotrophie spinale et la myopathie myotubulaire, l’effervescence se fait sentir. Les projets de thérapie génique pour les myopathies des ceintures (LGMDs) sont passés à la vitesse supérieure. Des essais cliniques pourraient voir le jour dans les années à venir. Nous sommes donc partis enquêter pour faire un état des lieux.


    Tout savoir sur la thérapie génique


    La thérapie génique consiste à insérer dans les cellules d’un malade, une version normale d’un gène qui ne fonctionne pas et qui est donc à l’origine d’une maladie. Les éléments essentiels de la thérapie génique sont :

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    Le transgène - C’est le « gène médicament ». Une fois qu’il a atteint la cellule cible, dans notre cas les cellules musculaires, il va permettre la production d’une protéine fonctionnelle en se substituant au gène malade.

     

    Le vecteur - Il permet au transgène d’atteindre et d’entrer dans la cellule cible. Généralement, on utilise comme vecteur, un virus que l’on a rendu inoffensif. On parle souvent de vecteur viral de type AAV.

     

    Le promoteur - C’est une petite séquence d’ADN associé au « gène médicament » qui va lui permettre de fonctionner une fois dans la cellule malade.


    Actuellement, le programme de recherche de thérapie génique pour les myopathies des ceintures, mobilise une vingtaine de personnes.

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    Mandine et l'équipe d'Isabelle Richard au laboratoire Généthon

     

    Le projet le plus avancé à ce jour est une thérapie génique pour la LGMD R9 liée à la FKRP (ex LGMD2I). Il y a aussi d’autres formes dans le viseur comme la calpaïnopathie LGMD R1 (ex LGMD2A), la gamma-sarcoglycanopathie LGMD R5 (ex LGMD2C) et l’alpha-sarcoglycanopathie LGMD R3 (ex LGMD2D). Et à plus long terme la dysferlinopathie LGMD R2 (ex LGMD2B).

     

    Mais ne vous y détrompez pas, l’aboutissement à un traitement n’est pas un long fleuve tranquille. Une succession d’étapes doivent être franchies avant de pouvoir obtenir l’autorisation de mise sur le marché.

     

    1ere étape : Apporter la preuve de principe

    C’est à dire confirmer chez l’animal le bénéfice du traitement et établir la dose efficace et sûre pour les malades (on parle d’essais précliniques). Des études règlementaires de toxicologie seront aussi nécessaires.

     

    2ieme étape : Mettre au point le procédé de production du traitement

    C’est une étape obligatoire pour la fabrication des lots de traitement qui seront utilisés lors des essais cliniques. A noter que le passage d’une production à petite échelle en laboratoire, à une production industrielle à plus grande échelle, est toujours une étape délicate et semée d’embuches.

     

    3ieme étape : Demande d’essais cliniques auprès des autorités de santé

    C’est seulement à l’issue des deux étapes précédentes, que le niveau de données générées pour démontrer la sécurité et la performance du traitement sera suffisant. Un dossier règlementaire pourra alors être rédigé et soumis auprès de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) en Europe.

     

    Une étape supplémentaire : l’étude d’histoire naturelle est presque tout le temps requise

    En effet, afin de pouvoir démontrer la performance d’un traitement lors d’un essai clinique, des paramètres robustes d’évaluation de l’efficacité doivent être définis. L’étude d’histoire naturelle permet une meilleure compréhension de l’évolution d’une maladie et une meilleure connaissance des troubles des fonctions physiologiques qui surviennent chez les personnes atteintes. Cette étape supplémentaire est d’une grande aide pour les cliniciens qui doivent définir les bons critères d’évaluation pour l’essai clinique.

     

    Bref, on a de quoi en perdre le nord ! Mais l’effervescence autour des myopathies des ceintures est belle et bien là! Bravo aux équipes de chercheurs du laboratoire Généthon et en particulier à l’ensemble de l’équipe d’Isabelle Richard.

     

    Continuez, on compte sur vous !

     

    Mandine C.

  • Retour sur le Congrès International Myology 2019

    Du 25 au 28 mars a eu lieu le 6ième congrès international, Myology 2019, organisé par l’AFM-Téléthon. 800 médecins, cliniciens, chercheurs et experts ont échangé autour de la science du muscle, dit myologie, pendant quatre jours. Mandine, Christelle et moi y avons représenté le groupe d’intérêt LGMD Myopathies des Ceintures. Nous avons passé quatre jours intenses, riches en information et en discussions.

     

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    Le Groupe d'intérêt LGMD a participé au congrès Myology 2019

     

    Le premier jour

    Le congrès a été ouvert par Laurence Tiennot-Herment, la présidente de l’AFM-Téléthon. Ensuite, un cocktail a eu lieu, où nous avons pu établir de premiers contacts avec des médecins et experts. La soirée a été courte pour nous car nous avons dû nous lever tôt le lendemain.

     

    Le deuxième jour

    Ce deuxième jour a commencé par une plénière sur la myologie translationnelle. La recherche translationnelle peut être décrite comme: soit le fait de développer des applications cliniques à partir d'une découverte de la recherche fondamentale, soit de favoriser l'exploration de nouvelles pistes à partir d'une observation clinique.

     

    La plénière a été suivie par un symposium sur la cardiomyologie. Les présentations avaient pour focus la dystrophie de Duchenne et la dystrophie myotonique.

     

    Serge Braun, le directeur scientifique de l’AFM-Téléthon, a ouvert le symposium de jeunes chercheurs après une pause déjeuner. Les jeunes chercheurs, parmi eux Mathias Lambert, chercheur français à Boston, ont présenté leurs travaux dans la recherche génétique fondamentale.

     

    La journée a continué avec des présentations autour des outils d’évaluation et des biomarqueurs. Jordi Diaz-Manera, médecin de l’unité des maladies neuromusculaires à l’Hôpital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, a démontré que l’utilisation des examens IRM pourrait être bénéfique pour mesurer l’efficacité d’un traitement dans des futurs essais cliniques.

     

    Après la pause café nous avons écouté la présentation d’Isabelle Richard, directrice scientifique du laboratoire Généthon, sur la thérapie génique par virus adéno-associé (AAV) dans les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD). Son équipe a démontré les principes de cette approche dans plusieurs formes de LGMD à l'aide de modèles animaux. Des études précliniques ont été initiées dans la perspective d’une utilisation clinique (c’est à dire chez homme).

     

    Le troisième jour

    Le troisième jour du congrès Myology 2019 a débuté avec des présentations sur les leçons à tirer des essais thérapeutiques négatifs dans des maladies neuromusculaires. Kathryn Wagner, chercheuse neurologue à Baltimore, a parlé des résultats négatifs dans quelques premiers essais cliniques de la myostatine. Cela a été suivi par des symposiums sur la dystrophie myotonique et le motoneurone.

     

    Mandine et moi avons eu le plaisir de déjeuner avec Jean-Pierre Laurent du LGMD2i Research Fund à Seattle, qui a répondu présent à l’invitation que nous lui avons fait pour assister au congrès. Nous avons expliqué le rôle du groupe d’intérêt LGMD au sein de l’AFM-Téléthon et Jean-Pierre nous a raconté ce qu’il fait pour le LGMD2i Research Fund.

     

    Ensuite, notre réunion avec les associations LGMD à l’international a eu lieu. Mandine a présenté le Groupe d'intéret LGMD Myopathies des Ceintures et nos missions au sein de l’AFM-Téléthon. Même si nous n’étions pas nombreux, nous avons discuté autour de thèmes importants, tels que celui des registres de patients pour chaque type de myopathie des ceintures.

     

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    Nous aimerions remercier le Dr. Carles Sanchez Riera de GFB Onlus, l’association italienne de beta-sarcoglycanopathie (LGMD R4 lié au beta-sarcoglycane, anciennement LGMD2E). Merci également au Dr. Gustavo Dziewczapolski, directeur scientifique de l’association américaine Cure CMD d’être venu.

     

    En parallèle a eu lieu un symposium sur la thérapie génique dans les dystrophinopathies (Duchenne/Becker), dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA, maladie de Charcot) et dans la myopathie myotubulaire.

     

    Après une pause café la journée a continué avec des présentations sur le thème de la lutte contre l'errance de diagnostic. Madhuri Hedge, directrice scientifique de Perkin Elmer Genomics à Waltham/US, a présenté les résultats d’une étude américaine d’analyse génétique sur une cohorte de 4656 individus suspectés cliniquement d’être atteints de LGMD afin de démontrer :
    le spectre des variations génétiques, la prévalence des différents sous-types et les mécanismes sous-jacents de la LGMD.

     

    Le séquençage à haut débit s’est effectué sur 35 gènes associés à la myopathie des ceintures. L’analyse critique des données moléculaires de 1259 individus (27 %) a mis en évidence :

    • 11 sous-types différents de LGMD à transmission autosomique récessive, associés aux gènes DYSF, FKRP, GAA, SGA, SGCB, SGCG, TRIM32, FKTN, ANO5, POMPT2 et ISPD


    • aucune forme de LGMD à transmission autosomique récessive liées à POMPT1, SGCD, DAG1 ou POMGNT1


    • la prévalence majoritaire aux Etats Unis des variants délétères dans l’un des gènes suivants:
      17 % Calpain 3, 
16 % Dysferline,
 9 % FKRP,
 7 % Anoctamine


    • une prévalence plus élevée de la maladie de Pompe à début tardif


    • de la LGMD1E associée au gène DNAJB6 et


    • des formes de LGMD autosomiques dominantes associées aux anomalies de CAPN3.


     

    Des anomalies de plusieurs autres gènes associées aux gènes connus dans les LGMD ont été fréquemment retrouvées.


    Regardez l'interview de Madhuri Hedge ci-dessous :


     

    Le quatrième jour

    Ce dernier jour du congrès Myology 2019 a débuté avec une plénière intitulé "Thérapies à l'Horizon“.

     

    Le discours sur les thérapies à base d'acide nucléique pour la dystrophie de Duchenne et l’amyotrophie spinale (SMA) a été suivi par une présentation très encourageante d’Olivier Dorchies, chercheur à l’Université de Genève, sur le tamoxifène en tant que potentiel traitement des maladies musculaires.

     

    Le tamoxifène est un médicament anticancéreux qui améliore la fonction du muscle dans des modèles animaux de Duchenne, de myopathie myotubulaire et de myopathie congénitale de type 1A. Une étude de phase 3 chez les garçons présentant une dystrophie de Duchenne est en cours (TAMDMD). Oliver Dorchies a expliqué que ces découvertes suggèrent que le tamoxifène pourrait être bénéfique pour diverses myopathies et dystrophies musculaires. Attendons la suite !

     

    Mandine, Christelle et moi avons profité d’une pause déjeuner pour regarder les posters exposés au stand LGMD présentants les travaux scientifiques dans différents types de myopathies des ceintures.

     

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    Travaux de recherche du laboratoire I-Stem sur la LGMD R3 liée à l’alpha-sarcoglycane (LGMD2D)

     

    En fin d’après-midi a eu lieu la présentation surprise de Sarepta Therapeutics, Cambridge/US. Un représentant de la biotech a annoncé des résultats satisfaisants d'une étude de phase 1 de thérapie génique (MYO-101) chez 3 jeunes patients atteints de myopathie des ceintures 2E (LGMD R4 lié au beta-sarcoglycane). 

     

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    Le congrès a ensuite été clôturé par Laurence Tiennot-Herment.

     

    Le bilan

    Ce congrès international a clairement démontré que nous rentrons dans une nouvelle ère pour les maladies neuromusculaires. Celle des traitements innovants, qu’il s’agisse de la thérapie génique ou du repositionnement de molécules médicamenteuses. Myology 2019 a réuni des experts du monde entier, pleins de talent et de détermination.


    Un nouvel espoir pour nous, les malades ! L’espoir devient petit à petit réalité.

     

    Toutes les vidéos de Myology 2019 sont disponibles ici :
    https://www.afm-telethon.fr/actualites/myology-2019-interviews-video-127192

     

    Mélanie B.