Zoom sur les travaux du laboratoire Généthon, un des bras armés de l’AFM-Téléthon.

Né en 1990 et financé quasi-exclusivement par l’AFM-Téléthon, le laboratoire Généthon fait partie de l’Institut des Biothérapies et est un acteur majeur de la thérapie génique pour les maladies rares.

Le laboratoire Généthon a pour mission de mettre à la disposition des malades, des traitements innovants de thérapie génique. Généthon est aujourd’hui, avec 178 chercheurs, médecins, ingénieurs, spécialistes des affaires réglementaires, un des principaux centres internationaux de recherche et développement préclinique et clinique de la thérapie génique pour les maladies rares. Isabelle Richard, Directrice de recherche à Généthon, nous a accueilli.

Depuis qu’un chemin semble se dessiner pour traiter toute la masse musculaire d’un individu après les premiers résultats obtenus lors d’essais cliniques de thérapie génique dans l’amyotrophie spinale et la myopathie myotubulaire, l’effervescence se fait sentir. Les projets de thérapie génique pour les myopathies des ceintures (LGMDs) sont passés à la vitesse supérieure. Des essais cliniques pourraient voir le jour dans les années à venir. Nous sommes donc partis enquêter pour faire un état des lieux.

Tout savoir sur la thérapie génique

La thérapie génique consiste à insérer dans les cellules d’un malade, une version normale d’un gène qui ne fonctionne pas et qui est donc à l’origine d’une maladie. Les éléments essentiels de la thérapie génique sont :

Le transgène - C’est le « gène médicament ». Une fois qu’il a atteint la cellule cible, dans notre cas les cellules musculaires, il va permettre la production d’une protéine fonctionnelle en se substituant au gène malade.

Le vecteur - Il permet au transgène d’atteindre et d’entrer dans la cellule cible. Généralement, on utilise comme vecteur, un virus que l’on a rendu inoffensif. On parle souvent de vecteur viral de type AAV.

Le promoteur - C’est une petite séquence d’ADN associé au « gène médicament » qui va lui permettre de fonctionner une fois dans la cellule malade.

Actuellement, le programme de recherche de thérapie génique pour les myopathies des ceintures, mobilise une vingtaine de personnes.

Mandine et l'équipe d'Isabelle Richard au laboratoire Généthon

Le projet le plus avancé à ce jour est une thérapie génique pour la LGMD R9 liée à la FKRP (ex LGMD2I). Il y a aussi d’autres formes dans le viseur comme la calpaïnopathie LGMD R1 (ex LGMD2A), la gamma-sarcoglycanopathie LGMD R5 (ex LGMD2C) et l’alpha-sarcoglycanopathie LGMD R3 (ex LGMD2D). Et à plus long terme la dysferlinopathie LGMD R2 (ex LGMD2B).

Mais ne vous y détrompez pas, l’aboutissement à un traitement n’est pas un long fleuve tranquille. Une succession d’étapes doivent être franchies avant de pouvoir obtenir l’autorisation de mise sur le marché.

1ere étape : Apporter la preuve de principe

C’est à dire confirmer chez l’animal le bénéfice du traitement et établir la dose efficace et sûre pour les malades (on parle d’essais précliniques). Des études règlementaires de toxicologie seront aussi nécessaires.

2ieme étape : Mettre au point le procédé de production du traitement

C’est une étape obligatoire pour la fabrication des lots de traitement qui seront utilisés lors des essais cliniques. A noter que le passage d’une production à petite échelle en laboratoire, à une production industrielle à plus grande échelle, est toujours une étape délicate et semée d’embuches.

3ieme étape : Demande d’essais cliniques auprès des autorités de santé

C’est seulement à l’issue des deux étapes précédentes, que le niveau de données générées pour démontrer la sécurité et la performance du traitement sera suffisant. Un dossier règlementaire pourra alors être rédigé et soumis auprès de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) en Europe.

Une étape supplémentaire : l’étude d’histoire naturelle est presque tout le temps requise

En effet, afin de pouvoir démontrer la performance d’un traitement lors d’un essai clinique, des paramètres robustes d’évaluation de l’efficacité doivent être définis. L’étude d’histoire naturelle permet une meilleure compréhension de l’évolution d’une maladie et une meilleure connaissance des troubles des fonctions physiologiques qui surviennent chez les personnes atteintes. Cette étape supplémentaire est d’une grande aide pour les cliniciens qui doivent définir les bons critères d’évaluation pour l’essai clinique.

Bref, on a de quoi en perdre le nord ! Mais l’effervescence autour des myopathies des ceintures est belle et bien là! Bravo aux équipes de chercheurs du laboratoire Généthon et en particulier à l’ensemble de l’équipe d’Isabelle Richard.

Continuez, on compte sur vous !

Mandine C.